[DOSSIER] Cahier pratique : risques et assurance RC du produit [...] 2/5

Cycle de vie des médicaments et des dispositifs médicaux

Cycle de vie des médicaments et des dispositifs médicaux
Jean-Marie Job (avocat associé, de Gaulle Fleurance & associés) et Marie Sanchez (avocat senior, de Gaulle Fleurance & associés)

Les médicaments et dispositifs médicaux suivent un parcours caractérisé par l'attention dont ils font l'objet à tous les stades de leur existence, de l'autorisation de mise sur le marché à la commercialisation sous surveillance, voire jusqu'à leur retrait.

Les médicaments et dispositifs médicaux ne peuvent être mis sur le marché sans une autorisation préalable pour les premiers ou un marquage CE pour les seconds. Ces procédures sont substantiellement différentes. Cependant, une fois les médicaments et dispositifs médicaux commercialisés, les procédures de surveillance qui leur sont applicables sont assez similaires. La prescription médicale est obligatoire pour les médicaments les plus actifs.

La genèse des médicaments et des dispositifs médicaux

L'autorisation de mise sur le marché des médicaments. Un médicament fabriqué industriellement ne peut être commercialisé s'il n'a pas fait l'objet au préalable d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par les autorités compétentes, européennes ou nationales, que sont l'Agence européenne d'évaluation des médicaments (EMA) ou l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) en France.

Il existe deux catégories de procédures d'AMM :

- des procédures européennes, utilisées lorsque le médicament est innovant ou destiné à plusieurs États membres de l'Union européenne ;
- des procédures nationales lorsque la mise sur le marché est limitée au territoire d'un État.

Les demandes sont évaluées selon des critères scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité qui sont identiques que l'évaluation soit effectuée dans le cadre d'une procédure européenne ou nationale.

L'AMM est accompagnée du Résumé des caractéristiques du produit (RCP), destiné aux professionnels de santé, qui précise notamment : la dénomination du médicament, sa composition qualitative et quantitative, sa forme pharmaceutique et les données cliniques le concernant, ainsi que de la notice qui présente l'essentiel des informations du RCP dans un vocabulaire plus accessible pour le patient.

L'AMM est délivrée pour une période de cinq ans, à l'issue de laquelle il convient de demander le renouvellement, lequel, s'il est accordé, est sans limite de durée.

À NOTER

  • Un médicament ne peut être commercialisé sans une AMM (EMA ou ANSM).
  • Les dispositifs médicaux sont revêtus d'un marquage CE.

Une AMM peut être suspendue ou retirée (1) à tout moment dans les cas suivants : la spécialité pharmaceutique se révèle nocive dans les conditions normales d'emploi, l'effet thérapeutique fait défaut, la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative préalablement déclarée, il apparaît que les renseignements fournis sont erronés, les conditions prévues lors de la demande de mise sur le marché ne sont pas ou plus remplies, ou encore l'étiquetage ou la notice du médicament ne sont pas conformes aux prescriptions générales ou spécifiques prévues.

À titre exceptionnel, certains médicaments peuvent être commercialisés sans avoir obtenu l'AMM requise. On parle alors d'Autorisations temporaires d'utilisation (ATU), qui sont délivrées lorsque les spécialités sont destinées à traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies graves ou rares, qu'il n'existe pas de traitement approprié et que leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont présumées en l'état des connaissances scientifiques. En pratique, deux types d'ATU doivent être distingués :

- les ATU nominatives, qui concernent un seul malade, nommément désigné et ne pouvant participer à une recherche biomédicale, et qui sont délivrées à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur ;
- les ATU de cohorte, qui concernent un groupe ou sous-groupe de patients traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, et qui sont délivrées à la demande du titulaire des droits d'exploitation, qui s'engage à déposer une demande d'AMM dans un délai fixé.

Le marquage CE des dispositifs médicaux. Tout dispositif médical (DM) mis sur le marché ou mis en service en France doit être revêtu du marquage CE attestant qu'il est conforme aux exigences essentielles de sécurité et de santé qui lui sont applicables. Un DM ne doit notamment pas compromettre, directement ou indirectement, l'état clinique et la sécurité des patients, la santé et la sécurité des utilisateurs ou de tiers, ou encore la sécurité des biens.

À RETENIR

  • La pharmacovigilance et la matériovigilance assurent en continu la sécurité des médicaments et DM tout au long de leur commercialisation.

Pour certains DM « sensibles », le marquage CE doit être précédé par une évaluation opérée par un organisme tiers. Ces organismes tiers sont désignés en France par l'ANSM.

Le fabricant choisit librement la procédure de marquage CE, qui doit être en étroite relation avec la classe de DM concernée.

Le marquage CE est valable cinq ans et est renouvelable si le DM répond toujours aux exigences essentielles. Le fabricant ou son mandataire doit apposer le marquage CE, dont la forme et les dimensions sont fixées par arrêté du ministre chargé de la Santé, de façon visible, lisible et indélébile sur le DM ou sur l'emballage assurant la stérilité, ainsi que sur l'emballage commercial et sur les instructions d'utilisation. Le marquage est accompagné, le cas échéant, du numéro d'identification, publié au Journal officiel de l'Union européenne, de l'organisme habilité auquel a été confiée, en France ou dans un autre État membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, la mise en oeuvre des procédures de certification de conformité.

Le fabricant ou son mandataire tient à la disposition du directeur général de l'ANSM, pendant une période d'au moins cinq ans et, dans le cas des dispositifs implantables, d'au moins quinze ans après la fabrication du dernier exemplaire du produit, les déclarations de conformité et les documentations techniques qu'il a établies dans le cadre des procédures, ainsi que les décisions et rapports des organismes habilités ayant aidé à ces procédures.

La vie des médicaments et des DM après leur mise sur le marché

La prescription des médicaments et des DM. Certains médicaments, du fait de leur caractère particulièrement actif, ne peuvent être délivrés aux malades par le pharmacien que sur prescription d'un professionnel de santé. De plus, un médicament remboursable ne le sera que s'il est prescrit. S'agissant des DM individuels, la prescription est nécessaire pour que les DM remboursables le soient au patient.

Si les médecins ont longtemps bénéficié d'un monopole de prescription, notamment des médicaments, tel n'est plus le cas aujourd'hui. Désormais, certains professionnels et auxiliaires de santé se voient également conférer le droit de prescrire certaines catégories de médicaments et de DM.

Une AMM peut être suspendue ou retirée à tout moment selon certains critères.

Les chirurgiens-dentistes, tout d'abord, peuvent prescrire tous les actes, produits et prestations nécessaires à l'exercice de l'art dentaire. L'« art dentaire » recouvre la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies acquises, réelles ou supposées, de la bouche, des dents, des maxillaires et des tissus attenants. Cette capacité de prescription n'exclut ni les médicaments relevant des listes I et II ni ceux classés comme stupéfiants. Dans ce dernier cas, le chirurgien-dentiste doit utiliser une ordonnance sécurisée.

Les sages-femmes disposent, quant à elles, d'un droit de prescription depuis plus de vingt ans. Différents arrêtés ont successivement modifié la liste des produits qu'elles peuvent librement prescrire. S'agissant des médicaments, le dernier arrêté date du 4 février 2013 (2). Cette liste est complétée par deux arrêtés, du 12 octobre 2011 (3) et du 27 juin 2006 (4), indiquant les DM que les sages-femmes sont autorisées à prescrire.

Les infirmiers sont les derniers professionnels en date à avoir intégré le cercle restreint des prescripteurs. Ils peuvent notamment prescrire des DM. Depuis mai 2010, ils sont également autorisés à renouveler des prescriptions médicales de contraceptifs oraux datant de moins d'un an, à condition que ce soit établi sur l'ordonnance originale. Le renouvellement doit comporter le cachet de l'infirmier (nom, prénom et numéro d'enregistrement à l'ordre), la mention « renouvellement infirmier », la date du renouvellement et sa durée en mois, qui ne peut excéder six mois.

Certains auxiliaires de santé peuvent également prescrire des DM en vue de leur prise en charge par les organismes d'assurance maladie. Ainsi, les pédicures-podologues disposent d'un droit de prescription de topiques à usage externe et peuvent également prescrire et poser certains pansements. Ils sont également autorisés à renouveler ou à adapter des prescriptions médicales d'orthèses plantaires datant de moins de trois ans, sous réserve que le médecin ne s'y soit pas formellement opposé.

Dans le cadre de leur exercice, les masseurs-kinésithérapeutes disposent également, depuis janvier 2006, du droit de prescription de DM tels que des aides à la déambulation, des ceintures de soutien lombaire de série, des débitmètres de pointe, ou encore des attelles souples de correction orthopédique de série.

En revanche, les directeurs de laboratoire d'analyses de biologie médicale ont perdu tout droit de prescription, et ce, en 2007. Ils ne peuvent donc plus prescrire de médicaments relevant de la réglementation des substances vénéneuses, même si la prescription est en relation directe avec l'exercice de la biologie.

La surveillance des médicaments et des DM. La pharmacovigilance consiste en la surveillance des médicaments et produits à usage humain mentionnés à l'article L. 5121-1 du code de la santé publique et en la prévention du risque d'effet indésirable résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. Elle s'exerce au niveau régional avec les centres régionaux de Pharmacovigilance, mais aussi au niveau national avec l'ANSM (5) et au niveau européen avec l'EMA.

Pour certains dispositifs médicaux « sensibles », le marquage CE doit être précédé par une évaluation opérée par un organisme tiers.

Afin d'harmoniser les procédures de surveillance au sein de l'Union européenne, une base de données européenne de pharmacovigilance, appelée EudraVigilance, a été créée en vue de développer les outils permettant le traitement et la transmission électronique d'observations individuelles de pharmacovigilance, d'améliorer la communication et de faciliter ainsi la collaboration en pharmacovigilance entre les autorités compétentes.

La pharmacovigilance repose avant tout sur le signalement, par les professionnels de santé, des effets indésirables susceptibles d'être dus aux médicaments ou produits. Un effet indésirable comprend les réactions nocives et non voulues liées à un médicament, que l'utilisation soit ou non conforme aux termes de l'AMM initiale, y compris le mésusage, l'abus, le surdosage et même l'exposition professionnelle, ou résultant des erreurs médicamenteuses.

Outre les professionnels de santé, toute entreprise ou organisme exploitant un médicament ou un produit à usage humain doit déclarer sans délai à l'ANSM tout effet indésirable grave (EIG) ayant été porté à sa connaissance. À cette fin, les entreprises pharmaceutiques sont tenues de mettre en place un service de pharmacovigilance dans le but d'assurer le recueil, l'enregistrement et l'évaluation des informations relatives aux effets indésirables susceptibles d'être dus à l'un de leurs médicaments. Ce service est placé sous la responsabilité d'un médecin ou d'un pharmacien justifiant d'une expérience en matière de pharmacovigilance.

Dans le cadre de leurs obligations de pharmacovigilance, les entreprises pharmaceutiques doivent également soumettre des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSURs) contenant une mise à jour de l'ensemble des informations recueillies dans le monde sur la sécurité d'emploi.

Les informations et alertes descendantes, y compris les actions prises par un fabricant à la suite d'un incident grave dont l'ANSM est informée a posteriori, ainsi que l'état d'avancement des signalements de matériovigilance à l'attention des déclarants sont diffusées sur le site internet de l'ANSM.

Enfin, depuis le 10 juin 2011, les patients et associations de patients peuvent désormais déclarer directement un effet indésirable lié à un médicament, sans nécessairement passer par l'intermédiaire d'un professionnel de santé.

En toute hypothèse, que l'effet indésirable soit rapporté par un professionnel de santé, une entreprise pharmaceutique ou un patient, la déclaration doit intervenir le plus tôt possible après la survenue du ou des effets indésirables et comporter au minimum les informations suivantes : une source identifiable (le notificateur), un patient identifiable, le nom du produit suspecté et le numéro de lot (particulièrement indispensable pour la traçabilité du médicament dérivé du sang) et la nature de l'effet indésirable.

En pratique, pour être évalué correctement, le dossier comprendra des informations sur le patient (sexe, âge, poids, taille, département de résidence, antécédents, profession, etc.), les médicaments qu'il a pris (dénomination, numéro de lot, posologie, voie d'administration, date de début et de fin de traitement, indication, etc.), ainsi que l'effet indésirable (description, date d'apparition, évolution, etc.).

À l'instar des médicaments, les DM mis sur le marché font l'objet d'une surveillance continue. On parle alors de matériovigilance, qui s'exerce sur les DM, qu'ils soient marqués CE ou non, en dehors de ceux faisant l'objet d'investigations cliniques.

La matériovigilance a pour objectif d'éviter que ne se (re)produisent des incidents et risques d'incidents graves mettant en cause des DM, en prenant les mesures préventives et/ou correctives appropriées.

Pour mener à bien ses missions, l'ANSM est en contact avec les correspondants locaux de matériovigilance des établissements de santé, les fabricants et quiconque ayant connaissance d'un incident ou d'un risque d'incident, qu'il s'agisse d'utilisateurs eux-mêmes ou de tiers.

Tout incident ou risque d'incident grave ayant entraîné ou susceptible d'entraîner la mort ou la dégradation grave de l'état de santé d'un patient, d'un utilisateur ou d'un tiers mettant en cause un DM doit être signalé sans délai à l'ANSM (6). Ces signalements peuvent être effectués par les correspondants locaux de matériovigilance des établissements de santé et des associations assurant le traitement des malades à domicile (7), les fabricants, les professionnels de santé, ou encore les tiers (notamment les distributeurs). Les patients, pour leur part, n'ont pas l'obligation de signaler, mais peuvent néanmoins le faire.

Une copie du signalement doit être impérativement et le plus rapidement possible adressée au fabricant du DM.

Une fois communiqués, les incidents sont évalués par l'ANSM. Cette évaluation se déroule en trois étapes :

- l'enregistrement et le tri à réception des signalements d'incidents ;
- l'évaluation, qui est organisée selon quatre niveaux de procédures (trois sont définis par la criticité, à savoir le niveau mineur, le niveau majeur et le niveau critique (8). Le quatrième niveau, dit spécifique, est, quant à lui, indépendant de la criticité) ;
- un retour d'information.

Toutes les informations et alertes descendantes, y compris les actions prises par un fabricant à la suite d'un incident grave dont l'ANSM est informée a posteriori, ainsi que l'état d'avancement des signalements de matériovigilance à l'attention des déclarants sont diffusées sur le site Internet de l'ANSM.

Une fois l'évaluation terminée, le rappel d'un DM peut être prononcé. Dans ce cas, le rappel devra en toute hypothèse être motivé par une raison technique ou médicale.

1. Article R-5139-1 et suivants du CSP.
2. Journal officiel du 13 février 2013.
3. Journal officiel du 20 octobre 2011.
4. Journal officiel du 2 juillet 2006.
5. L'ANSM est l'autorité compétente en matière de pharmacovigilance. Elle assure la mise en oeuvre et coordonne le système national de pharmacovigilance.
6. Articles L. 5212-2 et R. 5212-14 du code de la santé publique.
7. Les utilisateurs ou témoins d'un incident le signalent au correspondant local de matériovigilance qui est chargé de transmettre à l'ANSM.
8. La criticité repose sur la combinaison de trois facteurs : fréquence, gravité et détectabilité.

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